肥胖是腫瘤、糖尿病和心血管等重大疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，糾正肥胖代謝失衡有助于民眾健康，具有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。支鏈氨基酸（BCAA）代謝與肥胖密切相關(guān)【1】，體內(nèi)BCAA及其代謝物的增加與肥胖相關(guān)代謝疾病呈正相關(guān)【2】，高BCAA飲食可加重肥胖【3】，低BCAA飲食能改善肥胖【4】。肥胖的特征之一是白色脂肪的增加，然而BCAA代謝在白色脂肪的作用以及促進(jìn)肥胖的機(jī)制一直不清楚。

2022年1月24日，復(fù)旦大學(xué)雷群英、黃海艷和尹淼聯(lián)合在Nature Metabolism雜志發(fā)表了題為BCAA–BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16 研究文章，作者發(fā)現(xiàn)BCAT2（白色脂肪中代謝BCAA的關(guān)鍵酶）全脂肪特異敲除小鼠以及白色脂肪特異敲除小鼠能抵抗高脂誘導(dǎo)的肥胖，深入研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中敲除BCAT2減少了BCAA來源的Ac-CoA，造成Prdm16乙?；较陆?，從而增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子Prdm16和Pparγ相互作用，促進(jìn)了白色脂肪棕色化。進(jìn)一步藥物篩選發(fā)現(xiàn)替米沙坦直接結(jié)合BCAT2來抑制BCAA代謝，從而抵抗高脂誘導(dǎo)的小鼠肥胖，為臨床藥物治療肥胖提供了思路。

BCAT2是脂肪中代謝BCAA的關(guān)鍵酶，為探究BCAA在脂肪代謝中的功能，作者首先構(gòu)建了Bcat2全脂肪特異敲除小鼠, 發(fā)現(xiàn)小鼠能抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖及相關(guān)代謝綜合征，隨后作者利用AAV技術(shù)構(gòu)建了白色脂肪特異敲除BCAT2小鼠發(fā)現(xiàn)了同樣的表型。

敲除BCAT2并未造成小鼠攝食量的改變。然而BCAT2敲除小鼠耗氧量、二氧化碳生成和產(chǎn)熱量顯著增加,且與其運(yùn)動(dòng)量無關(guān)。敲除小鼠呼吸交換率（RER）低于對(duì)照組，說明主要利用脂肪酸為能量代謝。這些數(shù)據(jù)顯示BCAT2敲除小鼠能量消耗增加主要用于產(chǎn)熱。

作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)敲除Bcat2造成皮下脂肪（iWAT）細(xì)胞中產(chǎn)熱和棕色化相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。深入研究發(fā)現(xiàn)敲除Bcat2導(dǎo)致其催化BCAA分解代謝產(chǎn)物支鏈酮酸（BCKA）顯著減少，進(jìn)一步利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的追蹤代謝流發(fā)現(xiàn)BCAA-BCKA是脂肪細(xì)胞中Ac-CoA池的重要來源，敲除Bcat2造成脂肪細(xì)胞中Prdm16的乙?；较陆?，促進(jìn)了Prdm16和Pparγ相互作用，進(jìn)而增加了棕色化相關(guān)基因表達(dá)。

基于上述機(jī)制研究，作者發(fā)現(xiàn)飲食中添加BCKA能恢復(fù)Bcat2敲除小鼠肥胖等代謝紊亂表型；進(jìn)一步利用小分子庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)抗血壓藥物替米沙坦能直接結(jié)合BCAT2抑制其活性，在體內(nèi)也驗(yàn)證了替米沙坦通過抑制BCAT2抗肥胖的功能。以上研究結(jié)果顯示白色脂肪中的BCAA-BCKA代謝軸的感知失衡通過對(duì)局部和整體效應(yīng)的調(diào)控促進(jìn)了機(jī)體肥胖等代謝紊亂，阻斷BCAA代謝可以為臨床藥物治療肥胖提供新思路。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院的馬齊襄博士為論文第一作者，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的雷群英教授、黃海艷副教授、附屬腫瘤醫(yī)院尹淼副研究員為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到了合作方新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化系的徐豐研究員、中科院營(yíng)養(yǎng)健康所丁秋蓉教授、中科院生化所陳正軍研究員和上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳英理教授的幫助。

雷群英課題組長(zhǎng)期從事營(yíng)養(yǎng)與腫瘤代謝的研究，近年來尤其關(guān)注代謝物感知異常和腫瘤早期發(fā)生及其營(yíng)養(yǎng)靶向干預(yù)。雷群英實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期招聘優(yōu)秀博士后，歡迎有生物化學(xué)與分子生物學(xué)/免疫/生物信息學(xué)/化學(xué)生物學(xué)研究背景，有志從事代謝性疾病（不局限于腫瘤）的博士加盟實(shí)驗(yàn)室。